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会场实录:贺建奎首次公开露面讨论基因编辑婴儿

今天,第二届国际人类基因组编辑峰会来到了第二日。按照议程,中午11点30分应是题为“人类胚胎编辑”的专题讨论会。作为原定议程中要参与共同讨论的学者之一,这几天的新闻焦点人物贺建奎得到了专场讨论的机会。

讨论会原定议程

讨论会最新议程

参与讨论的科学家还包括斯坦福大学Matthew Porteus教授和弗朗西斯·克里克研究所Robin Lovell-Badge教授。前者的研究重点是用基因组编辑治疗儿童遗传病,后者的研究重点则是在胚胎发育中,细胞如何决定自己的命运。

参与本次讨论的Matthew Porteus教授和Robin Lovell-Badge教授

演讲速记

Robin Lovell-Badge教授:我们应该给予贺教授一个机会,让他从科学和其他角度进行一个解释。我们应当允许他做发言,而不要中途进行打断。作为讨论会的主持,我事先并不知道这个爆炸性的新闻。事实上,最初递交的PPT里也没有涉及这项工作。有请贺教授。

贺建奎:首先我想向大家说一声道歉。在没有完成同行评议的时候,这项工作的结论就提前在会议前公布。目前这项工作已经递交给了科学期刊评审。今天我的演讲将集中在猴子和人类的数据中。

HIV感染是发展中国家的重要负担。它不但是一种严重的未满足医疗需求,更会让患者遭受歧视。在中国,新发感染人数正不断上升。暴露于HIV环境下,但尚未感染的婴儿(HEU)是全球的一大挑战。

在全球范围内,天然的CCR5变异能产生HIV-1的抵抗。CCR5是我们研究最为透彻的基因之一。

我们在小鼠中做了多代的研究。3代小鼠研究表明,它们的组织看上去很正常,行为也没有异常。因此我们决定推进到人类研究。

我们找到了一种非常具有潜力的向导RNA,它能造成CCR5基因的delta32变异。之前,同一个向导RNA曾用于多类细胞的测试,没有发现脱靶效应。其中,我们发现一个叫做sg4的向导RNA效率最高。它靶向的序列在猴子与人之间都是保守的。

我们发现注射基因编辑的时机,会影响到编辑的效率。早期的微注射,能够减少嵌合(mosaicism)的发生。我们也发现Cas9蛋白在注射会后降解,因此设计了二次注射,对方法进行调整。

在确立了方法,调整了效率后,我们决定应用于人类胚胎。我们发现,这些胚胎的胚胎干细胞标志物都表达正常,表明了安全性。

我们知道这项研究里,关键的安全性担忧在于脱靶。因为胚胎里只有1-4个细胞,所以任何脱靶效应,都会造成极为严重的全身性后果。因此我们对胚胎做了单细胞测序,并通过调整,减少测序的假阴性率;其次,我们还对父母的基因组进行测序作为比对,寻找由基因编辑带来的特定变异;第三,我们还测试了现有工具预测的高风险脱靶位点。

总体来讲,我们没有看到任何断裂位点,也没有在高风险脱靶位点附近看到编辑活性。对于人类胚胎干细胞系的测序则找到了一个潜在的脱靶效应,但我们不清楚这是由遗传导致的,还是由基因编辑导致的。在19个人类胚囊(blastocyst)里,全基因组测序也都没有观察到脱靶。

接下来最关心的,就是人类试验。我们对父母双方都做了基因组测序,以用于检测脱靶效应。这些父母都是父亲为HIV病毒携带者,母亲为HIV病毒阴性。我们对父亲的精子进行了清洗,然后进行基因编辑。在怀孕过程中,我们一直紧密随访,直到孩子健康平常地出生。

试验中,我们对胚囊进行了测序,结果表明一个胚囊出现了移码变异,CCR5蛋白更短;另一个胚囊出现了CCR5的部分删除,这个变异让CCR5蛋白变得不稳定,能减弱HIV的感染。

父母了解到相应的风险后,这些胚囊被植入母体,开始怀孕。

怀孕的第19周和第24周,我们分析了母亲血液中的无细胞DNA(cfDNA),其中没有见到有新产生的致癌性突变;后续的脐带血分析也确认了基因组编辑的结果。

将来,我们将检测这两名孩子对HIV病毒的抗感染能力,也会一直进行随访,直到她们长到18岁。

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