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追踪基因编辑婴儿+实地探访:设计者贺建奎和三家关联方

从基因测序领域一步跳进基因编辑领域,并越过了目前科研人员普遍认可的伦理红线,对贺建奎的冒进之举,其所在机构和合作单位均难辞其咎

《财经》记者 赵天宇 贺涛 孙爱民/文 王小/编辑

当研究者贺建奎宣布世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿诞生时,可能未预料到会引起如此轩然大波。11月26日,南方科技大学、深圳和美妇儿科医院伦理委员会,以及卫生主管部门迅速发声、开展调查。

这对名为露露和娜娜的双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。国家卫健委11月26日晚发布消息,对此高度重视,立即要求广东省卫生健康委认真调查核实,本着对人民健康高度负责和科学原则,依法依规处理,并及时向社会公开结果。

同日,深圳市医学伦理专家委员会启动对该事件涉及伦理问题的调查,发现深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会这一机构未按要求进行备案。按规定,医疗卫生机构应当在伦理委员会设立之日起,3个月内做执业登记备案。

被视为给这一研究开绿灯的深圳和美妇儿科医院,是和美医疗(01509.HK)旗下医院之一,受上述事件影响,11月27日早盘,和美医疗股价下跌4.55%。

工商资料显示,贺建奎是7家公司的股东、6家公司的法定代表人,并且是其中5家公司的实际控制人。这7家公司的总注册资本为1.51亿元。

除了深圳市瀚海基因生物科技有限公司(下称瀚海基因),贺建奎还在深圳市瀚海创业投资管理合伙企业(有限合伙)、深圳因合生物科技有限公司、珠海瀚海创梦科技管理合伙企业(有限合伙)、珠海南柒君道科技合伙企业(有限合伙)、深圳因合医学检验实验室等担任法定代表人。

贺建奎与瀚海基因

对于基因编辑婴儿的诞生,科研圈内除了压倒性的从科学和伦理角度的声讨,让业内专家吃惊还有贺建奎的突然闯入。中国科学院深圳先进技术研究院研究员戴俊彪告诉《财经》记者,“科学家都非常惊讶,贺从来都不做这一行,突然冒出来,在基因合成、基因编辑这个领域都没见过他的成果。”

贺建奎作为海外高端人才,在2012年入选深圳市“孔雀计划”,到南方科技大学任教。同年7月,贺建奎创办了瀚海基因。这家公司既是贺建奎在国内成立的第一家公司,也是今日与其相关的诸多公司中最为知名的,致力于生产第三代基因测序仪的公司。

公开资料显示,2010年获得生物物理学博士学位后,贺建奎跟随斯坦福大学生物医学工程系教授斯蒂芬·奎克(Stephen Quake)做博士后,从事基因测序研究。

基因测序可以用来检测基因编辑的结果。中科院干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员王宇对《财经》记者分析,贺建奎是拿国外成熟的技术来做这次基因编辑婴儿实验的,技术操作门槛较低,并不是技术突破,有成千上万的科学家都可以做到。

在官方宣传口径中,瀚海基因的第三代基因测序仪GenoCare是由南方科技大学研发核心技术,并进行成果转化。实际上,该项技术最初由位于美国马萨诸塞州剑桥市的Helicos Biosciences公司推向市场,贺建奎在博士后期间的“老板”奎克在2004年创办了这家公司,并于2012年最终破产。在时间上,与瀚海基因的创办衔接得十分紧密。而且,奎克一度在瀚海基因担任首席科学顾问。

贺建奎看好基因检测市场,他曾经估计,中国的临床基因检测市场每年将有2000万的无创产前诊断,300万癌症panel基因检测,2000万遗传病检测,3000万癌症早期筛查,以及1000万乙肝病毒检测。而且,未来人们只要花费约100美元就可测自己的基因信息。他希望GenoCare能承担一半的检测任务。

不过,如果一切都如设想般完美,当初奎克的Helicos也就不会破产了。测序结果的错误率高是GenoCare的固有短板。根据瀚海基因的公告,该公司最终解决了这一问题,2017年7月13日,贺建奎的研究团队在生物学预印杂志BioRxiv上发表论文,首次展示了使用GenoCare完成的大肠杆菌的基因组测序,准确率达到99.7%,是当时准确率最高的第三代基因测序仪。

GenoCare早期研发阶段,与深圳的三家医院合作紧密,包括深圳妇幼保健院、深圳人民医院以及南方医科大学南方医院,这三家医院通过GenoCare评估在患者血液中发现的病毒DNA以及循环的肿瘤DNA分子,从而指导病人个性化选择乙肝抗病毒药物和癌症的治疗办法。

一个有趣的细节是,2015年3月2日,名为“科瀚海”的网友在贺建奎的科学网博客上留言询问,“请问下贺老师,目前三代测序仪在中国的需求情况如何,国内有相关公司从事这方面研发吗?”其注明的身份为深圳市瀚海基因生物科技有限公司研究员;而贺建奎对此回答说,“国内对三代测序仪需求旺盛,武汉和天津购买的三代测序仪运转饱和。”如今看来,这似乎有自问自答的嫌疑。

2015年10月,瀚海基因宣布做出中国第一台自主知识产权第三代基因测序仪。

2016年,瀚海基因宣称其自主研发的通用测序试剂盒顺利完成了第一类医疗器械的备案,并通过国家的审核,成为全球首个通过中国医疗器械注册备案的第三代单分子测序系统试剂盒。

贺建奎曾表示,希望在2017年GenoCare可以经由绿色通道申报,拿到医疗器械的批准批号。《财经》记者查询国家药品监督管理局网站,从医疗器械的数据库中,并未检索到瀚海基因的任何产品的批准批号。

2016年2月,学术期刊《自然—生物技术》报道了瀚海基因,其中透露,自成立以来,瀚海基因通过三轮融资和政府拨款已经获得了1.2亿元资金。

同年8月,第三代基因测序仪项目入选深圳市孔雀团队,获得4000万资助。

2018年4月,瀚海基因宣布获得2.18亿元A轮融资,由同晟创投领投,希夷资产等五家机构跟投。目前,贺建奎持有瀚海科技27.42%股份,并通过珠海瀚海创梦科技管理合伙企业间接持股9.23%,总计持股比例达33.25%,为最大股东。

实际上,贺建奎似乎是一个善于跨界的人。他除了从基因测序领域一步跳进基因编辑领域,并越过了目前科研人员普遍认可的伦理红线,还涉足了另一个与其专业毫不相关的环保公司并担任董事。

贺建奎与和美医疗

《财经》记者查询中国临床试验注册中心,注册号为ChiCTR1800019378 的试验名为“HIV免疫基因CCR5胚胎基因编辑安全性和有效性评估”,研究负责人正是贺建奎。

这个临床试验的注册时间是2018年11月8日,状态是“补注册”,但在11月,这对基因编辑婴儿已经降生。

原国家卫计委在2016年公布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(下称《伦理审查办法》)中规定,从事涉及人的生物医学研究的医疗卫生机构,是伦理审查工作的管理责任主体,应当设立伦理委员会;未设立伦理委员会的,不得开展涉及人的生物医学研究工作。

按照上述注册信息,深圳和美妇儿科医院伦理委员会已经在2017年3月7日批准了这项研究。但问及伦理审查一事,深圳和美妇儿科医院人士对《财经》记者说,伦理审查文件的真伪还不清楚,正在做进一步的调查;“这个孩子不是在我们这边做的,也不是在我们医院出生的”。

然而,上述注册信息显示,该试验的主办单位(项目批准或申办者),以及研究实施地点,正是深圳和美妇儿医院。深圳和美的回应显得避重就轻,并没有说明这一实验与其的关联。

(截图来自中国临床试验注册中心,注册号为ChiCTR1800019378 的试验,名为“HIV免疫基因CCR5胚胎基因编辑安全性和有效性评估”,深圳和美妇儿科医院在列)

按该试验说明显示,“本试验在细胞系、动物实验和人类废弃胚胎的基础上,招募罹患不孕不症的HIV阳性患者,通过充分的知情同意告知志愿者风险及获益,通过一对一面谈,签署知情同意书;同时提交合作医院伦理委员会讨论并通过实验设计。”

贺建奎的操作是,通过CCR5基因编辑人类胚胎。灵感源于迄今为止唯一一例全世界被公认完全治愈的HIV感染者是“柏林病人”,德国医生采用了一个西欧人群中罕见可以抵御HIV-1的基因突变-具有CCR5突变的骨髓配型的创造性的治疗了该患者的白血病,至今“柏林病人”的体内已检测不到HIV病毒,为消灭HIV创造了新的医疗模式。

“本研究拟采用CRISPR-Cas9技术对胚胎进行编辑,通过胚胎植入前遗传学检测和孕期全方位检测可以获得具有CCRS基因编辑的个体,使婴儿从植入母亲子宫之前就获得了抗击霍乱,天花或艾滋病的能力。”贺建奎的该项研究的伦理委员会审查申请书中如此表述。

北京大学基础医学院免疫学系教授王月丹接受《财经》记者采访时说,贺建奎研究的伦理申请单上有明显的错误表述,“也没人管”,编辑掉CCR5就能获得抗击霍乱、天花的能力,明显违背了免疫学。

该试验的注册平台,中国临床试验注册中心是世界卫生组织国际临床试验注册平台的一级注册机构,属于非赢利的学术机构。官网介绍,中国临床试验注册中心的注册程序和内容,完全符合WHO国际临床试验注册平台和国际医学期刊编辑委员会的标准。

深圳和美妇儿科医院,主要业务包括产科、计划生育、妇科、不孕不育、月子、儿科以及口腔健康。

2017年,该医院年度收益8902万元,毛利3928.9万元,均较上年度有所下滑;接待门诊35657人次,住院人次1037,均次收费2426元。这间医院属于和美医疗(01509.HK)旗下。和美医疗2018年中期报告显示,该集团主业为妇儿医疗服务。截至2018 年 6 月 30 日,和美医疗共有17家妇儿专科医院,其中 3 家在筹建,14家正在运营。尽管住院量、新生儿数量较上年均有增长,但增收不增利,当期亏损2691万元,较上年大幅下降。为此,该集团积极拓展的业务,包括试管婴儿。

2015年12月10日,和美医疗与瀚海基因签订框架协议,以开展更先进的基因检测业务,而后者正由贺建奎担任董事长。根据学术期刊《自然—生物技术》的报道,2016年1月,瀚海基因签约了第一个无创产前检测的客户——香港和美医疗。

贺建奎与南方科技大学

11月26日,贺建奎所在的南方科技大学发表声明表示:贺建奎已于2018年2月1日停薪留职,离职期为2018年2月—2021年1月;此项研究工作为贺建奎副教授在校外开展,未向学校和所在生物系报告,学校和生物系对此不知情;对于贺建奎副教授将基因编辑技术用于人体胚胎研究,生物系学术委员会认为其严重违背了学术伦理和学术规范。

11月27日,《财经》记者致电南方科技大学,工作人员表示学校正在对此事进行调查,后续的调查结果和对贺建奎的处理,会向社会公布。

“基因编辑婴儿”事件涉及位于深圳的南方科技大学,或事出有因。

有媒体曾在5月份的报道中写道:南方科技大学构建了一套适配深圳创新链条的产学研和技术转移体系,“其改革的核心内容就是通过科研成果与产业的合作,加速适应深圳的创新趋势”。

一名位于深圳的科研机构研究员告诉《财经》记者,深圳的创新土壤催生了很多创业企业走向成功,这也促动了科研工作者的“经济神经”,“科学研究不是提速就能得到成果的,需要一步步积累;从科技哲学的角度考量科学伦理,也是科学研究的一部分”。

据央广网2017年8月份的报道,身为“80”后的生物系副教授、瀚海基因董事长贺建奎,是入选南方科技大学“孔雀团队”中的最核心的成员。

2017年7月31日举行的第三代基因测序仪重大成果发布会上,深圳市政府副秘书长吴优代表市委市政府向贺建奎教授团队祝贺,并表示“南方科技大学贺建奎教授团队是在深圳市孔雀团队计划支持下,所取得的又一重大科技转化成果。”

南科大创新体制机制,鼓励教授创新创业,支持教授每周有一天在校外从事成果转化工作,明确教职工可以获得以职务发明成果及技术作价入股企业进行转化收益的70%。

《南方科技大学章程》规定:未经学校批准,在职在岗人员不得举办经营性公司或在经营性公司任职,但学校已同意停职的除外。

南科大已注册成立了近20家高科技项目公司,贺建奎的瀚海基因是其中之一。他创办的瀚海基因,以海归团队为其核心研发队伍,已获5轮融资。

工商资料显示,与贺建奎有关的多家公司中,注册资本最高的是深圳市南科生命科技有限公司,达到6666.66万元,成立于2016年10月21日。

贺建奎认缴出资3033.33万元,持股45.50%;深圳市高新技术产业园区服务中心认缴出资2000万元,持股30%;南方科技大学旗下的深圳市南科大资产经营管理有限公司认缴1633.33万元,持股24.50%。

这是一家从事环保科技的公司,是植根于深圳市海外高层次人才“孔雀团队”的初创公司,业务聚焦在流域污染综合治理、土壤、地下水污染防治和固体废物处置和资源化利用等领域。除了作为大股东,贺建奎还在其中任董事。

一位领域内专家表达了另外一种担心,南方科技大学对于科研成果转化的追求与过于开放,一定程度上助推了科研工作者急功近利、不惜踩踏红线的行为,“同样疯狂的科学家可能不只一位”。

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